原料药药液过滤系统验证

㈠ 求助：检验方法验证或确认的风险评估

新版GMP确认与验证的章节共条
确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动.
验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动.
验证和确认本质上是相同的概念,确认通常用于厂房、设施、设备、检验仪器,而验证则用于生产工艺、操作规程、检验方法或系统.
厂房、设施、设备的确认包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认,在此意义上,确认是验证的一部分.
●确认与验证是GMP的重要组成部分.
●企业应建立和维护验证主计划,明确验证职责,确定技术要求,以保证验证方法的一致性和合理性.
●企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、检验方法、计算机化系统进行确认与验证实施,保持验证文件的相关文件.
●通过产品系统回顾、生产过程控制、变更控制、在验证管理等方式界定工艺和设备,保持持续的验证状态.
解读：
1）新版GMP提出的新概念：确认、验证状态维护、验证主计划等
2）验证周期：新版GMP增加了确认.
3）引入了通过风险评估确定确认和验证的范围.验证应该通过风险分析确定哪些步骤和
具体操作是决定产品的关键质量属性.验证过程中应注意这些关键的步骤和操作,通过进
一步分析识别关键参数.
4）明确提出要进行工艺验证、清洁验证（含清洁方法）
●提出验证的目的,明确验证范围和程度的确定原则,提出验证状态维护的理念.
●按照验证生命周期的划分,规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段.
●对验证的时机进行了原则性的规定.
●对验证结果的控制进行了规定
1）新版GMP要求确认和验证的范围和程度要经过风险评估来确定.
2）验证和确认的范围扩大：由98版GMP规定的“产品的生产工艺及关键设施、设备”扩大为“企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认,应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验”.
3）新版GMP提出了验证状态保持的概念.
4）验证内容应包括厂房设施、空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更.关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统.分析方法及其检测设备和仪器.
确认与验证明确目的：企业为了证明有关操作的关键要素能够得到有效控制.
有关操作：是指可能影响产品质量的厂房、设施、设备、检验仪器及系统、生产工艺、操作规程、检验方法或系统等.
2、确认和验证范围：厂房、设施、设备或工序的可能会直接或间接影响到产品质量的所有因素及其重要变更都应当要进行确认和验证.
3、确认和验证范围和程度的确定：
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定.
例：（1）列出注射剂的质量风险：
a.微生物污染
b.热原的污染
c.不溶性微粒
d.原料纯度
e.其他风险：安全性（组织的刺激性,毒性反
应）,渗透压,PH.
（2）进行风险评估
1、对生产工艺的深刻理解；
2、识别,评估各工艺步骤对无菌性、热原、微粒等质量因素及其影响程度；
3、在工艺过程中针对注射剂的质量风险,采取有效控制手段；
4、对这些手段的有效性进行验证.
（3）确定验证范围和程度
例：无菌冻干粉针工艺的验证：
从配液开始至轧盖结束,验证范围包括：
配液工艺、过滤工艺、储液工艺、洗瓶工艺、灌装工艺、冻干工艺、轧盖工艺、灭菌工艺、无菌工艺.
一般设备需进行设计确认,安装确认,调试确认,试运行确认等等,然后再验证其性能

㈡ 原料药用药用炭精制过滤后如何彻底去除过滤后母液中的药用炭

用膜过滤

㈢ 求原料药分析方法学验证方案

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则
一、概述保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。本原则与其他相关技术指导原则一起构成较完整的质量控制指导原则。随着我国新药研发水平的不断提高，对方法验证的认识也会不断深入，本指导原则将会逐步完善和修订。由于生物制品和中药的特殊性，本原则主要适用于化学药品。二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。三、方法验证涉及的三个主要方面（一）需要验证的检测项目检测项目是为控制药品质量，保证安全有效而设定的测试项目。根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求，本指导原则将需验证的检测项目分为鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、其他特定检测项目等四类。鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。杂质检查可分为限度试验和定量试验两种情况。用于限度试验的分析方法验证侧重专属性和检测限。用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。定量测定包括含量测定、制剂的溶出度测定等，由于此类项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。其他特定检测项目包括粒径分布、旋光度、分子量分布等，由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同，对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。（二）分析方法本指导原则所指分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等。测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可不相同。（三）验证内容验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。四、方法验证的具体内容（一）专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如采用的方法不够专属，应采用多个方法予以补充。1、鉴别反应鉴别试验应确证被分析物符合其特征。专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的供试品呈正反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。2、杂质检查 作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。3、含量测定含量测定目的是得到供试品中被分析物的含量或效价的准确结果。 在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，比对两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。（二）线性线性系指在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度。线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。应在设计的测定范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备5个浓度。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算，并说明依据。（三）范围范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。范围是规定值，在试验研究开始前应确定验证的范围和试验方法。可以采用符合要求的原料药配制成不同的浓度，按照相应的测定方法进行试验。范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位（如百分浓度）表达。涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证，如含量测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量试验等。范围应根据剂型和（或）检测项目的要求确定。1、含量测定范围应为测试浓度的80％～100％或更宽。2、制剂含量均匀度范围应为测试浓度的70％～130％。根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂，必要时，范围可适当放宽。3、溶出度或释放度对于溶出度，范围应为限度的±20％；如规定限度范围，则应为下限的-20％至上限的+20％。对于释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为0～110％。4、杂质杂质测定时，范围应根据初步实测结果，拟订出规定限度的±20％。如果含量测定与杂质检查同时测定，用面积归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20％至含量限度（或上限）的+20％。（四）准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有时也称真实度。一定的准确度为定量测定的必要条件，因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度，如含量测定、杂质定量试验等。准确度应在规定的范围内建立，对于制剂一般以回收率试验来进行验证。试验设计需考虑在规定范围内，制备3个不同浓度的试样，各测定3次，即测定9次，报告已知加入量的回收率（％）或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。1、含量测定原料药可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，必要时，与另一个已建立准确度的方法比较结果。2、杂质定量试验杂质的定量试验可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法。如不能测得杂质的相对响应因子，可在线测定杂质的相关数据，如采用二极管阵列检测器测定紫外光谱，当杂质的光谱与主成分的光谱相似，则可采用原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照法）。并应明确单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％）或面积比（％）。（五）精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度）。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少6次。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。1、重复性重复性系指在同样的操作条件下，在较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度。重复性测定可在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的试样，各测定3次，或100％的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。2、中间精密度中间精密度系指在同一实验室，由于实验室内部条件改变，如时间、分析人员、仪器设备、测定结果的精密度。验证设计方案中的变动因素一般为日期、分析人员、设备。3、重现性指不同实验室之间不同分析人员测定结果的精密度。当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验。（六）检测限检测限系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。该验证指标的意义在于考察方法是否具备灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。1、直观法 直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。检测限的测定是通过对一系列已知浓度被测物的试样进行分析，并以能准确、可靠检测被测物的最小量或最低浓度来建立。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算可检出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于检测限，进行分析，以可靠地测定检测限。（七）定量限定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。定量限体现了分析方法是否具备灵敏的定量检测能力。杂质定量试验，需考察方法的定量限，以保证含量很少的杂质能够被准确测出。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。1、直观法 直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。定量限一般通过对一系列含有已知浓度被测物的试样进行分析，在准确度和精密度都符合要求的情况下，来确定被测物能被定量的最小量。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算出可检出的最低浓度或量。一般可信噪比为10：1。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于定量限，进行分析，以可靠地测定定量限。 （八）耐用性耐用性系指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。耐用性主要考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则建议在方法中予以写明。典型的变动因素包括：液相色谱法中流动相的组成、流速和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温等。气相色谱法中载气及流速、不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、担体、柱温、进样口和检测器温度等。经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。（九）系统适用性试验对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。系统适用性便是对整个系统进行评估的指标。系统适用性试验参数的设置需根据被验证方法类型而定。色谱方法对分析设备、电子仪器的依赖程度较高，因此所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分。具体验证参数和方法参考中国药典有关规定。五、方法再验证在某些情况下，如原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证，以保证分析方法可靠，这一过程称为方法再验证。再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。当原料药产地来源发生变更时，可能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析方法的合理性、可行性。同样，已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。六、对方法验证的评价对于方法验证，有以下几个方面值得关注。（一）有关方法验证评价的一般考虑总体上，方法验证应围绕验证目的和一般原则来进行，方法验证内容的选择和试验设计方案应系统、合理，验证过程应规范严谨。并非每个检测项目的分析方法都需进行所有内容的验证，但同时也要注意验证内容应充分，足以证明采用的分析方法的合理性。如杂质限度试验一般需要验证专属性和检测限，而对于精密度、线性、定量限等涉及定量测定的项目，则一般不需要进行验证。（二）方法验证的整体性和系统性方法验证内容之间相互关联，是一个整体。因此不论从研发角度还是评价角度，方法验证均注重整体性和系统性。例如，对于鉴别项目所需要的专属性，一般一种分析方法不太可能完全鉴别被分析物，此时采用两种或两种以上分析方法可加强鉴别项目的整体专属性。在方法验证内容之间也存在较多的关联性，可以相互补充。如原料药含量测定采用容量分析法时，由于方法本身原因，专属性略差，但假如在杂质检测时采用了专属性较强的色谱法，则一般认为整个检测方法也具有较强的专属性。总之，由于实际情况较复杂，在方法验证过程中，不提倡教条地去进行方法验证。此外，越来越多的新方法不断被用于质量控制中，对于这些方法如何进行验证需要具体情况具体分析，而不能照搬本指导原则。七、参考文献1.FDA.Guidance for Instry:analytical proceres and methods validation,chemistry,manufacturing,and controls documentation(Draft), 2000.8。2.ICH Q2A.Test on Validation of Analytical Proceres3.ICH Q2B.Validation of Analytical Proceres:Methodology4.中国药典2000年版二部附录.药品质量标准分析方法验证八、著者化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则课题研究组化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则起草说明

一、背景资料关于方法验证，美国、欧盟等药政管理当局出台了相关指导性文件，对方法验证的具体内容进行了阐述和规定[1-3]，中国药典2000年版二部附录亦收载了药品质量标准分析方法验证内容[4]。为药品研发和注册申请提供技术指导。但目前我国药物研究中，在质量研究部分，方法学验证方面还存在较多的问题，主要表现在：方法验证设计不科学、验证不充分、试验过程不规范、验证数据不合理、忽视方法再验证等。产生上述问题的原因之一是，已有的国内外指导原则主要告知研发者如何做，却较少阐述深层次的原因，研发者在药物研究时往往不知技术要求背后深层次的原因。针对这种情况，本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计，希望能对研发提供技术参考。二、本指导原则内容设置的考虑本指导原则包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。内容编排上，先阐述方法验证的一般规律和基本要素，然后对方法验证的具体内容进行阐述，以对一般规律有更深刻的理解。对方法验证的评价体现了药物研究的整体性和系统性，符合药物研究规律，希望从评价角度给研发者以有益的启示。三、方法验证的一般原则该部分内容重点阐述对方法验证的一般认识和原则要求。强调验证内容应根据检测项目的要求，同时考虑所采用分析方法的特点来进行。根据验证内容的不同要求，本文将检测项目分成鉴别、杂质检查、定量测定、其他特定检测项目等四类，简要叙述了各自特点及对方法验证的要求。本文所采取的分类方式是参考了FDA有关指导原则[1]的分类，经重庆会议讨论后确定。四、方法验证的具体内容此部分内容以验证内容为主线，明确各验证内容的含义，根据检测项目的不同类型和要求，具体阐述方法验证的试验设计思路。此部分主要内容参考了国内外有关文献[1-4]，并结合了实际情况加以制订。五、关于方法再验证在实际审评工作中，该方面遇到了较多的问题，因此单列一节，希望引起研发企业的重视。原料药的合成路线改变、制剂处方改变；已有国家标准药品如何进行方法验证的问题；检测方法发生部分改变时；本节以上述情况举例说明如何进行方法再验证六、对方法验证的评价此部分内容主要阐述了评价方法验证的基本观点，注重方法验证的整体性和综合性。也希望通过该部分撰写启发研发企业系统地进行方法验证。七、与其他指导原则的关联性问题本指导原则与质量标准建立、有机溶剂研究、杂质研究等相关指导原则具有相关性，不应孤立地看待本指导原则。

㈣ 如何在FDA查近三年批准上市的抗体药物 需要具体操作流程

四、FDA检查官检查的方式和重点
1.检查方式
FDA对我国原料药厂进行检查,在6年前,每次是派一位检查官到药厂进行2—3日的检查。此后,改为每次派两位检查官(确切地说,是一位检查官和一位药物审查化学家)到药厂进行4—5日的检查,比过去的检查大为强化。其中:
*预备会议约半日*现场检查约1.5-2日*文件检查约1-1.5日总结会议约1日
FDA检查官对药厂一般采用如下程序进行检查:
1.1预备性会谈
首先FDA官员作自我介绍,向我方出示FDA检查官身份证。我方负责人向对方介绍所有出席会议人员,出席人员一般包括:
*主谈人(1名):由公司总经理(或厂长),或负责生产技术的副总经理(或副厂长),或总工程师担任,根据各药厂的具体情况而定。
*出席人员:总工程师,生产(或技术)部门负责人,申请产品的车间主任,车间工程师,QA及QC负责人,设备管理部门负责人,仓库主任,我方FDA申请顾问(一般都应兼任翻译),英语翻译(2名)和联络员(1—2名,负责及时提交供检查的文件和与接受检查的各部门联系工作。可由生产技术管理部门人员或市场销售部门的外贸
工作人员担任,最好熟悉英语)。
*美方有美国代理人(有时还有美方FDA申请顾问)也出席会议和参与整个检查过程。
1.2现场视察
包括(固体和液体)原材料,包装材料,标签和成品仓库;生产车间,用水供应设施(主要是纯化水制备车间),质控实验室(QC),以及FDA官员即兴提出要视察的任何地方(例如,三废处理设施,药厂自行加工的农产品原料的车间或无菌区的空气过滤系统等等)。
FDA检查官一般不要求视察与申请产品无关的地方。
1.3文件检查
a.DMF(药物主文件)一FDA检查官在接受检查任务后从文件管理办公室领取一份DMF文件,事先仔细阅读,熟悉接受检查的制药企业的全面情况。FDA官员到达药厂现场后,在整个的检查过程里不断地把DMF中所描述的情况和现场的实际情况进行核对。所以,DMF与现场实际的符合性或一致性是非常重要的。如果发现对不上号的地方太多,而且不能做出令人信服的解释,将会构成严重的问题。
b.重点检查的文件有:抽查近期的一个批的全套生产原始记录;有关生产工艺,质量控制,设备清洗,环境卫生,无菌区或洁净区的清洁和消毒等方面的标准操作规程(SOP),工艺验证及设备的无菌度或清洁度的验证方案和记录;

㈤ 原料药一定要通过管道过滤进洁净区吗

比如说生产完之后，换品种生产，必须对整个洁净区的设备环境进行清洗消毒，整个空调系统初中高效等也必须全部清洁，才能进行下一品种的生产；但实际生产中比较难做到，至少文件方面必须体现出来。

㈥ 原料药工艺改变需重新进行微生物方法学验证吗

微生物限度检查法系检查非规定灭菌制剂及其原料、辅料受微生物污染程度的方法.检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数及控制菌检查. 微生物限度检查应在环境洁净度10000级下的局部洁净度 100级的单向流空气区域内进行.检验全过程必须严格遵守无菌操作,防止再污染,防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出.单向流空气区域、工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行洁净度验证. 供试品检查时,如果使用了表面活性剂、中和剂或灭活剂,应证明其有效性及对微生物无毒性. 除另有规定外,本检查法中细菌及控制菌培养温度为30℃～35℃；霉菌、酵母菌培养温度为23℃～28℃. 检验结果以 1g、1ml、10g、10ml或10cm2 为单位报告,特殊品种可以最小包装单位报告. 检验量检验量即一次试验所用的供试品量（g、ml 或cm2）. 除另有规定外,一般供试品的检验量为10g 或10ml；膜剂为100cm2；贵重药品、微量包装药品的检验量可以酌减.要求检查沙门菌的供试品,其检验量应增加20g 或20ml（其中10g或10ml用于阳性对照试验）. 检验时,应从2 个以上最小包装单位中抽取供试品,膜剂还不得少于4 片. 一般应随机抽取不少于检验用量（两个以上最小包装单位）的3 倍量供试品. 供试液的制备根据供试品的理化特性与生物学特性,采取适宜的方法制备供试液.供试液制备若需加温时,应均匀加热,且温度不应超过45℃.供试液从制备至加入检验用培养基,不得超过1 小时. 除另有规定外,常用的供试液制备方法如下. 1.液体供试品取供试品10ml,加pH7.0 无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml,混匀,作为1∶10 的供试液.油剂可加入适量的无菌聚山梨酯80 使供试品分散均匀.水溶性液体制剂也可用混合的供试品原液作为供试液. 2.固体、半固体或黏稠性供试品取供试品10g,加pH7.0 无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml,用匀浆仪或其他适宜的方法,混匀,作为1∶10 的供试液.必要时加适量的无菌聚山梨酯80,并置水浴中适当加温使供试品分散均匀. 3.需用特殊供试液制备方法的供试品 (1)非水溶性供试品方法1 取供试品5g（或5ml）,加至含溶化的（温度不超过45℃）5g 司盘80、3g 单硬脂酸甘油酯、10g 聚山梨酯80 无菌混合物的烧杯中,用无菌玻棒搅拌成团后,慢慢加入45℃的pH7.0 无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml,边加边搅拌,使供试品充分乳化,作为1∶20 的供试液. 方法2 取供试品10g,加至含20ml 无菌十四烷酸异丙酯（采用薄膜过滤法过滤除菌.选用孔径为0.22μm的脂溶性滤膜,在140℃干热灭菌2小时）和无菌玻璃珠的适宜容器中,必要时可增加十四烷酸异丙酯的用量,充分振摇,使供试品溶解.然后加入45℃的pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液100ml,振摇5～10 分钟,萃取,静置使油水明显分层,取其水层作为1∶10 的供试液. (2)膜剂供试品取供试品100cm2,剪碎,加100ml 的pH7.0 无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液（必要时可增加稀释液）,浸泡,振摇,作为1∶10 的供试液. (3)肠溶及结肠溶制剂供试品取供试品10g,加pH6.8 无菌磷酸盐缓冲液（用于肠溶制剂）或pH7.6 无菌磷酸盐缓冲液（用于结肠溶制剂）至100ml,置45℃水浴中,振摇,使溶解,作为1∶10 的供试液. (4)气雾剂、喷雾剂供试品取规定量供试品,置冰冻室冷冻约1 小时,取出,迅速消毒供试品开启部位,用无菌钢锥在该部位钻一小孔,放至室温,并轻轻转动容器,使抛射剂缓缓全部释出.用无菌注射器吸出全部药液,加至适量的pH7.0 无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液（若含非水溶性成分,加适量的无菌聚山梨酯80）中,混匀,取相当于10g或10ml 的供试品,再稀释成1∶10 的供试液. (5)贴剂供试品取规定量供试品,去掉贴剂的保护层,放置在无菌玻璃或塑料片上,粘贴面朝上.用适宜的无菌多孔材料（如无菌纱布）覆盖贴剂的粘贴面以避免贴剂粘贴在一起.然后将其置于适宜体积并含有表面活性剂（如聚山梨酯80 或卵磷脂）的稀释剂中,用力振荡至少30 分钟,制成供试液.贴剂也可以其他适宜的方法制备成供试液. (6)具抑菌活性的供试品当供试品有抑菌活性时,采用下列方法进行处理,以消除供试液的抑菌活性后,再依法检查.常用的方法如下. ①培养基稀释法 取规定量的供试液,至较大量的培养基中,使单位体积内的供试品含量减少,至不含抑菌作用.测定细菌、霉菌及酵母菌的菌数时,取同稀释级的供试液2ml,每1ml 供试液可等量分注多个平皿,倾注琼脂培养基,混匀,凝固,培养,计数.每1ml 供试液所注的平皿中生长的菌数之和即为1ml的菌落数,计算每1ml 供试液的平均菌落数,按平皿法计数规则报告菌数；控制菌检查时,可加大增菌培养基的用量. ②离心沉淀法 取一定量的供试液, 500 转/分钟离心3 分钟,取全部上清液混合,用于细菌检查. ③薄膜过滤法 见细菌、霉菌及酵母菌计数项下的“薄膜过滤法”. ④中和法 凡含汞、砷或防腐剂等具有抑菌作用的供试品,可用适宜的中和剂或灭活剂消除其抑菌成分.中和剂或灭活剂可加在所用的稀释液或培养基中. 细菌、霉菌及酵母菌计数计数培养基的适用性检查细菌、霉菌及酵母菌计数用的培养基应进行培养基的适用性检查,成品培养基、由脱水培养基或按培养基处方配制的培养基均应检查. 菌种 试验用菌株的传代次数不得超过5 代（从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第0 代）.并采用适宜的菌种保藏技术进行保存,以保证试验菌株的生物学特性. 大肠埃希菌（Escherichia coli）〔CMCC（B） 44 102〕金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）〔CMCC（B） 26 003〕枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）〔CMCC（B） 63 501〕白色念珠菌（Candida albicans）〔CMCC（F） 98 001〕黑曲霉（Aspergillus niger）〔CMCC（F） 98 003〕菌液制备 接种大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的新鲜培养物至营养肉汤培养基或营养琼脂培养基中,培养18～24 小时；接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁培养基或改良马丁琼脂培养基中,培养24～48 小时.上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液制成每1ml 含菌数为50～100cfu 的菌悬液.接种黑曲霉的新鲜培养物至改良马丁琼脂斜面培养基中,培养5～7 天,加入3～5ml 含0.05％（ml/ml）聚山梨酯80 的0.9%无菌氯化钠溶液,将孢子洗脱.然后,采用适宜方法吸出孢子悬液至无菌试管内,用含0.05％（ml/ml）聚山梨酯80 的0.9%无菌氯化钠溶液制成每1ml 含孢子数50～100cfu 的孢子悬液. 菌悬液在室温下放置应在2 小时内使用,若保存在2～8℃可在24 小时内使用.黑曲霉孢子悬液可保存在2～8℃,在验证过的贮存期内使用. 适用性检查 取大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌各50～100cfu,分别注入无菌平皿中,立即倾注营养琼脂培养基,每株试验菌平行制备2 个平皿,混匀,凝固,置30～35℃培养48 小时,计数；取白色念珠菌、黑曲霉各50～100cfu,分别注入无菌平皿中,立即倾注玫瑰红钠琼脂培养基,每株试验菌平行制备2个平皿,混匀,凝固,置23～28℃培养72 小时,计数；取白色念珠菌50～100cfu,注入无菌平皿中,立即倾注酵母浸出粉胨葡萄糖琼脂培养基,平行制备2 个平皿,混匀,凝固,置23～28℃培养72 小时,计数.同时,用相应的对照培养基替代被检培养基进行上述试验. 结果判定 被检培养基上的菌落平均数与对照培养基上的菌落平均数的比值大于70%,且菌落形态大小应与对照培养基上的菌落一致,判该培养基的适用性检查符合规定. 计数方法的验证当建立产品的微生物限度检查法时,应进行细菌、霉菌及酵母菌计数方法的验证,以确认所采用的方法适合于该产品的细菌、霉菌及酵母菌数的测定.若产品的组分或原检验条件发生改变可能影响检验结果时,计数方法应重新验证. 验证时,按供试液的制备和细菌、霉菌及酵母菌计数所规定的方法及下列要求进行.对各试验菌的回收率应逐一进行验证. 菌种及菌液制备 同计数培养基的适用性检查. 验证方法 验证试验至少应进行3 次独立的平行试验,并分别计算各试验菌每次试验的回收率. （1）试验组 平皿法计数时,取试验可能用的最低稀释级供试液1ml 和50～100 cfu 试验菌,分别注入平皿中,立即倾注琼脂培养基,每株试验菌平行制备2个平皿,按平皿法测定其菌数.薄膜过滤法计数时,取规定量试验可能用的最低稀释级供试液,过滤,冲洗,在最后一次的冲洗液中加入50～100cfu 试验菌,过滤,按薄膜过滤法测定其菌数. （2）菌液组 测定所加的试验菌数. （3）供试品对照组 取规定量供试液,按菌落计数方法测定供试品本底菌数. （4）稀释剂对照组 若供试液制备需要分散、乳化、中和、离心或薄膜过滤等特殊处理时,应增加稀释剂对照组,以考察供试液制备过程中微生物受影响的程度.试验时,可用相应的稀释液替代供试品,加入试验菌,使最终菌浓度为每1ml 供试液含50～100cfu,按试验组的供试液制备方法和菌落计数方法测定其菌数. 结果判断 在3 次独立的平行试验中,稀释剂对照组的菌回收率（稀释剂对照组的平均菌落数占菌液组的平均菌落数的百分率）应均不低于70%.若试验组的菌回收率（试验组的平均菌落数减去供试品对照组的平均菌落数的值占菌液组的平均菌落数的百分率）均不低于70%,照该供试液制备方法和计数法测定供试品的细菌、霉菌及酵母菌数；若任一次试验中试验组的菌回收率低于70%,应采用培养基稀释法、离心沉淀法、薄膜过滤法、中和法（表1）等方法或联合使用这些方法消除供试品的抑菌活性,并重新进行方法验证. 表1 常见干扰物的中和剂或灭活方法干扰物 可选用的中和剂或灭活方法 戊二醛 亚硫酸氢钠 酚类、乙醇、吸附物 稀释法 醛类 稀释法、甘氨酸、硫代硫酸盐 季铵类化合物（QACs）、对羟基苯甲酸酯 卵磷脂、聚山梨酯 汞类制剂 亚硫酸氢纳、巯基乙酸盐、硫代硫酸盐 双胍类化合物 卵磷脂 干扰物 可选用的中和剂或灭活方法 干扰物 可选用的中和剂或灭活方法 卤化物 硫代硫酸盐 乙二胺四乙酸（EDTA） 镁或钙离子 磺胺类 对氨基苯甲酸 ?-内酰胺类抗生素 ?-内酰胺酶 若没有适宜的方法消除供试品中的抑菌作用,那么验证试验中微生物回收的失败可看成是因供试品的抗菌活性引起的,同时表明该供试品不能被试验菌污染.但是,供试品也可能仅对试验用菌株具有抑制作用,而对其他菌株没有抑制作用.因此,根据供试品须符合的微生物限度标准和菌数报告规则,在不影响检验结果判断的前提 下,应采用能使微生物生长的更高稀释级的供试液进行方法验证试验.若验证试验符合要求,应以该稀释级供试液作为最低稀释级的供试液进行供试品检验. 计数方法验证时,采用上述方法若还存在一株或多株试验菌的回收率达不到要求,那么选择回收情况最接近要求的方法和试验条件进行供试品的检验. 验证试验也可与供试品的细菌、霉菌及酵母菌计数同时进行. 供试品检查计数方法包括平皿法和薄膜过滤法.检查时,按已验证的计数方法进行供试品的细菌、霉菌及酵母菌菌数的测定. 按计数方法的验证试验确认的程序进行供试液制备.用稀释液稀释成1∶10、1∶102、1∶103等稀释级的供试液. 1.平皿法根据菌数报告规则取相应稀释级的供试液1ml,置直径90mm 的无菌平皿中,注入15～20ml 温度不超过45℃的溶化的营养琼脂培养基或玫瑰红钠琼脂培养基或酵母浸出粉胨葡萄糖琼脂培养基,混匀,凝固,倒置培养.每稀释级每种培养基至少制备2 个平板. 阴性对照试验 取试验用的稀释液1ml,置无菌平皿中,注入培养基,凝固,倒置培养.每种计数用的培养基各制备2 个平板,均不得有菌生长. 培养和计数 除另有规定外,细菌培养3 天,霉菌、酵母菌培养5 天.逐日观察菌落生长情况；点计菌落数.必要时,可适当延长培养时间至7 天进行菌落计数并报告.菌落蔓延生长成片的平板不宜计数.点计菌落数后,计算各稀释级供试液的平均菌落数,按菌数报告规则报告菌数.若同稀释级两个平板的菌落平均数不小于15,则两个平板的菌落数不能相差1 倍或以上. 一般营养琼脂培养基用于细菌计数；玫瑰红钠琼脂培养基用于霉菌及酵母菌计数；酵母浸出粉胨葡萄糖琼脂培养基用于酵母菌计数.在特殊情况下,若营养琼脂培养基上长有霉菌和酵母菌、玫瑰红钠琼脂培养基上长有细菌,则应分别点计霉菌和酵母菌、细菌菌落数.然后将营养琼脂培养基上的霉菌和酵母菌数或玫瑰红钠琼脂培养基上的细菌数,与玫瑰红钠琼脂培养基中的霉菌和酵母菌数或营养琼脂培养基中的细菌数进行比较,以菌落数高的培养基中的菌数为计数结果. 含蜂蜜、王浆的液体制剂,用玫瑰红钠琼脂培养基测定霉菌数,用酵母浸出粉胨葡萄糖琼脂培养基测定酵母菌数,合并计数. 菌数报告规则 细菌、酵母菌宜选取平均菌落数小于300cfu、霉菌宜选取平均菌落数小于100cfu 的稀释级,作为菌数报告（取两位有效数字）的依据.以最高的平均菌落数乘以稀释倍数的值报告1g、1mL 或10cm2 供试品中所含的菌数. 如各稀释级的平板均无菌落生长,或仅最低稀释级的平板有菌落生长,但平均菌落数小于1 时,以＜1 乘以最低稀释倍数的值报告菌数. 2.薄膜过滤法采用薄膜过滤法,滤膜孔径应不大于0.45μm,直径一般为50mm,若采用其它直径的滤膜,冲洗量应进行相应的调整.选择滤膜材质时应保证供试品及其溶剂不影响微生物的充分被截留.滤器及滤膜使用前应采用适宜的方法灭菌.使用时,应保证滤膜在过滤前后的完整性.水溶性供试液过滤前先将少量的冲洗液过滤以润湿滤膜.油类供试品,其滤膜和过滤器在使用前应充分干燥.为发挥滤膜的最大过滤效率,应注意保持供试品溶液及冲洗液覆盖整个滤膜表面.供试液经薄膜过滤后,若需要用冲洗液冲洗滤膜,每张滤膜每次冲洗量不超过100ml,总冲洗量不得超过1000ml,以避免滤膜上的微生物受损伤. 取相当于每张滤膜含1g、1ml 或10cm2 供试品的供试液,加至适量的稀释剂中,混匀,过滤；若供试品每1g、1ml 或10cm2 所含的菌数较多时,可取适宜稀释级的供试液1ml 进行试验.用pH7.0 无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液或其他适宜的冲洗液冲洗滤膜,冲洗方法和冲洗量同“计数方法的验证”.冲洗后取出滤膜,菌面朝上贴于营养琼脂培养基或玫瑰红钠琼脂培养基或酵母浸出粉胨葡萄糖琼脂培养基平板上培养.每种培养基至少制备一张滤膜. 阴性对照试验 取试验用的稀释液1ml 照上述薄膜过滤法操作,作为阴性对照.阴性对照不得有菌生长. 培养和计数 培养条件和计数方法同平皿法,每片滤膜上的菌落数应不超过100 个. 菌数报告规则 以相当于1g、1ml 或10cm2 供试品的菌落数报告菌数；若滤膜上无菌落生长,以

㈦ 中药原料药缺乏标准品，如何做含量测定，如果自己分离对照品，所测成分的含量限定要求

标准品用于含量测抄定的问题，袭还是可以参考化药的方法进行；只是如你所说，很多重要的成分的标准品不好买，这一直是个困扰中药申报的老大难问题。国家局支持自己制备对照品，但是需要做全套的结构确证；至于含量限定嘛，那要看你的东西了。

㈧ 药品gmp认证检查项目最新版是哪一年的

药品gmp认证检查项目最新版是2007年10月24日修订的，2008年1月1日起实施的《药品GMP检查版评定标准》。权2010版的GMP，还没有公布检查评定标准，只出了部分GMP实施指南。呵呵
2010版GMP实施指南
北京大学药物信息与工程研究中心

资料目录：
1.厂房设备2010版GMP实施指南；
2.空调系统2010版GMP实施指南；
3.口服固体制剂2010版GMP实施指南；
4.实验室控制系统2010版GMP实施指南；
5.水系统2010版GMP实施指南；
6.无菌制剂2010版GMP实施指南；
7.物料系统2010版GMP实施指南；
8.原料药GMP实施指南；
9.质量系统2010版GMP实施指南。
共71.6M，很有参考价值。

㈨ 做一个仿制原料药的干燥失重，国家局标准的方法为：105℃干燥3小时，减失重量不得过7.0%。 本品的含量测定

什么呀。我知道的方法就是在称量瓶中放置这样的药品，当然要看药品的状态在定如何做。干燥失重有很多方法，如果药物的水分不容易出来，可以用一些浸润性的东西增加通透性，当然在一开始的时候要把这些器具包括你要使用的搅拌性的工具都承重，只要是接触到的东西都要称重，然后放入原料药。然后搅拌，然后在好像是半开瓶口的烘干，定时称重，直到两次承重间隔之间的重量误差在规定误差中间，我忘记是多少了，然后就可以计算了。有点乱，一般用作液体的干燥失重。当然要做平行。还有就是药品的程度，在什么温度下和什么时间出去的馏分应该是易挥发物质，而不应该叫干燥失水。如果易挥发组分很容易通透，好像是应该在称量瓶中做。称量使用的器皿在乘凉过程中应该不容易吸湿吧，就是造成质量的变化。好像是乱的。再重新说一遍，就拿称量瓶说吧。
1.实验器具：准备称量瓶，干燥器，纸条，镊子，承托盘
2.步骤：（1）预热烘箱，如果实验是在特定的温度下做
（2）称量瓶在烘箱中干燥特定时间取出，然后在干燥器中放置至室温，承重，重复此过程，直至称量瓶恒重（至少做两个吧有个平行，如果经常使用可以标定号码，知道干燥情况下的这个瓶子是多重就可以了，下次的时候如果可以直接称样，然后进行实验，可以缩短实验过程，但是带样品的干燥失重可能会世间长一些，但总体上是时间减少的，第一次实验的时候总是要预估的。）
（3）称样品。用一个纸条，把称量瓶从干燥器中取出，放置在分析天平上；用镊子把称量瓶的瓶盖打开，倒置在天平上；分析天平归零；放入特定质量的原料药，记录质量；取出称量瓶，半开盖在烘箱中一般一开始是烘干两个小时（半开盖好像是有一个组分的回流过程）；取出称量瓶；在干燥器中放置室温；称重（忘记了是不是要打开盖子，觉得好像不用）；复烘直至恒重。
3.计算 （称量瓶重+称样重量）/样品重量*100%
两个做平行
平行的计算方式：干燥失重的平均值与单个干燥失重相减的绝对值/干燥失重的平均值
如果这个平行值在误差范围之内，说明我们的实验人为操作误差好像没有太大影响，就是没有做错的操作步骤。等于说这两个值都可取，我们以平均值做为报告结论。如果平行误差超过限定，要重新实验。
4.结论 报告值<7.0%则合格

注意事项：
1.在实验过程中尤其是在干燥之后的称重不得已手接触器皿，因为手上会有汗水之类的东西影响称重重量；最好是整个过程都不用手接触，可以用纸条，镊子之类的东西；或许会用到承托盘，可以称量瓶的运输过程。
2.平行实验的平行数量看自己的误差吧。自己控制。
3.称样品中称样高度不得太高，尤其是液体的吧，可能会容易造成压力使得馏分在底部不容易上升。
4.计算过程的数据取小数点后两位，结论叫四舍五入呀，你看看吧，反正不一定是5的时候就是入的，有很多种进位方式。有的时候5以后为0的时候要看0以后的是奇数还是偶数，但是我忘记了是怎么进位得了。

只写到这吧，我也忘记了，也不定是对的。干燥时间和干燥物品的性质有关，不一定是3小时，干燥的温度也不一定是105摄氏度，因为不知道被干燥物质在什么温度下容易发生反应。反正我们要找到一个我们所要求的最终结果的最好的试验方法才可以。就像是液相的物质检测的波长，在不同的波长下所激发的吸光度值的感应量是不同的。总要找到一个合适的值来进行检测，不一定在最大吸收波长，只要是能够和对照品对照就可以了，因为我们还要照顾到别的被检物质的吸收光波长。如果可以多通路的可能更好一些。反正自己看仪器。